乾封元年（666年），高句丽权臣渊盖苏文病死，其子泉男生继掌国事。泉男生的兄弟泉男建、泉男产趁机发难，驱逐泉男生。泉男生投奔唐朝，恳求唐朝发兵相助。
六月，李治先遣右骁卫大将军契苾何力为辽东道安抚大使，右金吾卫将军庞同善、营州都督高侃为行军总管，以泉男生之子泉献诚为乡导，一同进讨高句丽。同年十二月，李治任命李勣为辽东道行军大总管兼安抚大使，出任辽东前线最高指挥官。薛仁贵也参与了此次征高句丽之役。
乾封二年（667年）九月，李勣首先攻拔为“高丽西边要害”的新城，并趁势挥军进击，连陷十六座城。泉男建派兵袭击尚在新城的庞同善、高侃，薛仁贵闻讯后，率军及时救援，击败高句丽军，斩首数百级。高侃进军至金山，交战不利，高句丽趁胜进攻，薛仁贵引兵迎击，将高句丽军截为两段，大破高句丽军，斩首五万余级，并乘胜攻陷南苏、木底、苍岩三城，与泉男生会师。
对此，李治亲自给薛仁贵写信说：“金山的战事，贼兵非常多，你冲在士兵前面，奋力杀敌，不顾自己的性命，左冲右击，所向无前，各部军队非常的有勇气，才使得这次战役很快就取得了胜利。应该好好地建功立业，成全这美名啊！”
总章元年（668年）二月，薛仁贵携胜率三千人（《旧唐书·薛仁贵传》作两千人）进攻高句丽重镇扶余城。这时，部将都以兵少，劝他不要轻进。薛仁贵说：“兵员在于会用，不在人多。”于是率军出征。
这次战役，他身先士卒，共杀死、俘虏高句丽军一万余人，攻拔扶余城。唐军一时声威大振，扶余川四十余城，纷纷望风降服。
之后薛仁贵一路凯歌，与李勣大军会师于高句丽都城平壤城外，对平壤形成合围之势。九月，僧人信诚开门接纳唐军，李勣趁势进攻，一举攻陷平壤，擒获泉男建。至此，高句丽灭亡。
此战，唐朝共获五部、一百七十六座城、六十九万七千户口，将其划分九个都督府、四十二州、一百县，设安东都护府统管整个高句丽旧地。
薛仁贵以功授右威卫大将军兼检校安东都护，封平阳郡公，率兵二万人留守平壤（《旧唐书·薛仁贵传》作与刘仁轨共同留守。但按《旧唐书·刘仁轨传》，刘仁轨在唐军回师后便请求致仕，并无留守安东都护府的记载。
薛仁贵移至新城，抚养孤儿，赡养老人，治理盗贼，提拔任用高句丽的人才，表彰奖励品德高尚、行为优异的百姓。一时间，高句丽人都非常喜悦，