清军入关后，由于各种政治势力的对比发生了急剧的变化，清政府又实行了高官厚禄收买的政策，亡明官僚纷纷归降清朝。吴三桂也放弃了拥立明太子的主张。作为降清的汉族地主阶级的代表，吴三桂和清政府之间仍有着相当大的距离。首先，吴三桂之乞师击李，打的是“复君父之仇”的旗号。
吴三桂在降清之初，仍与明朝残余势力保持着一定的联系。对南京福王政权，甚至表示：“不忍一矢相加遗”。再次，和其他降官不同的是，吴三桂还拥有一支由自己独立统率的部队。因此，在入关之初，清政府对其外示优宠，内存疑忌，并未授之以事权。除在政治上对其严加防范之外，在军事上，也只是利用他对李自成起义军的仇恨，使其率兵击李。六月，吴三桂师出山东，平定李自成余部，九月，又从英王阿济格西征李自成。
顺治二年（1645年）八月，在李自成主力基本被消灭之后，清政府将其从前线调回，“出镇锦州”。对于清政府的这种安排，吴三桂了然于心。从此以后，他再也不提什么“复君父之仇”，而是望风转舵，称崇祯帝为“故主”，反复表白自己“矢忠新朝”了。
顺治四年（1647年），清政府又调吴三桂入关，与八旗将领李国翰同镇汉中，剿杀西北地区的抗清义军余部。在此期间，吴三桂为了表示自己清朝的忠诚，不但对农民军残部进行残酷的镇压，动辄屠城，而且，对一些起兵抗清的朱明后裔，他也不遗余力地去斩尽杀绝。吴三桂思想和行动的转变使得清朝中央政府对他更加倚重，西北地区抗清义军残部被剿杀殆尽。
顺治八年（1651年），清政府又命吴三桂和李国翰一起率军入川，攻打张献忠义军余部。几年之中，先后平定重庆、成都等两川重镇。顺治十四年（1657年），吴三桂又以平西大将军职，南征云贵，攻打南明最后一个政权桂王永历政权。
顺治十六年（1659年），吴三桂攻下云南。攻下云南后，即委其开藩设府，镇守云南，总管军民事务。顺治十八年（1661年），师出缅甸，擒杀桂王。十几年间，吴三桂率部从西北打到西南边陲，为清朝确立对全国的统治建立了特殊的功勋。因此，清朝对他由原先的控制使用改为放手使用。不但在李国翰死后，让他独承方面之任，而且在一切军事活动中也“假以便宜，不复中制，用人，吏、兵二部不得掣肘，用财，户部不得稽迟”。同时，在职务上，也一再升迁。
康熙元年（1662年）十一月，又以擒杀桂王功，晋爵亲王，兼辖贵