清的方针虽然确定，但直到公元１６４９年（永历三年、顺治六年），孙可望才派人赴广西与永历朝廷谈判。
孙可望不愿联明，在幕僚的建议下，欲仿曹操
“挟天子以令诸侯”之法，来压服李定国、刘文秀等人。这与李定国联明以恢复中原的目的仍有根本区别。
孙可望对李定国实力增强的猜忌和对李定国战功的嫉妒是孙、李内讧的重要原因。
李定国能团结士卒，部下乐于效命，最初实力要超过孙可望。李定国为人强悍，与孙可望有不同意见，总是极力争辩。
为此，孙可望寻机将他拷打了一次，虽然此次表面上和解了，但是二人嫌恨却越来越大。
公元１６５２年（永历五年、顺治九年），李定国在桂林迫使清定南王孔有德兵败自焚，一时声威大震，捷报传到贵阳后，孙可望大为不快，表面上奏请封李定国为西宁王，背地里却令李定国副手冯双礼对其暗中监视，另派一支人马尾随其后，妄图借机除掉李定国。
次年，李定国率部在衡州杀死清军悍将敬谨亲王尼堪。李定国两蹶名王，接连收复了几十个州县，天下震动。
孙可望见李定国战功赫赫，非常嫉妒。阴谋篡位公元１６５３年（永历七年、顺治十年），孙可望率军到沅州，立即派人召李定国到沅州议事，准备借机杀害李定国。
李定国留在贵州的部下探听到孙可望要下毒手的消息后，立即派人飞报李定国。
李定国接到命令后，正整理行装，准备出发时，突然接到密报，令他左右为难。
如果不去，孙可望极有可能以违抗军令之名兴师问罪，如果去了，必有一番斗争。
孙可望三天中下了七道命令，李定国无奈，率部向沅州进发。途中遇到刘文秀之子派人来劝阻，李定国退回广西，继续筹划北伐。
公元１６５４年（永历八年、顺治十一年），李定国在新会与清军作战，队伍受到瘟疫传染，清军又大举增援，李定国派人向孙可望求援。
孙可望不发一兵一卒，坐视李定国兵败。当李定国败退回南宁府时，孙可望下令凡李定国部队经过之地，都要将粮草烧毁，以绝其归路，同时派出四万多人阻拦李定国向贵州靠拢。
南明朝廷及官员的推波助澜也是孙李内讧的重要原因。公元１６４７年（永历元年、顺治四年）春，明云南副使杨长知被迫归顺孙可望，受到孙可望的格外信任。
杨长知看出孙可望在占领云南后，日益骄