吴三桂先祖本居南直隶徽州府，世为商贾，后迁至高邮州。其父吴襄早年贩马为业，因知明廷在辽东开设马市与蒙古、女真等部落交易，遂北迁并定居广宁前屯卫中后所。天启二年，吴襄中武进士，调往时任广宁中军游击祖大寿麾下统带马军。
祖大寿先祖为南直隶滁州人，与高邮州相近，宣德年间北调宁远卫世籍军户，家族兴旺为辽东望族。祖大寿的祖父祖仁万历年间当上了援剿总兵，其父祖承训曾任辽东副将，先后为辽东总兵李成梁、李如松父子效力，战功彪炳。因受家族荫庇，祖大寿本人在泰昌元年出仕，仅比吴襄早一年，却在当年便就任靖东营游击，次年改任广宁中军游击，与吴襄相识。吴襄知祖大寿背景雄厚，曲意逢迎，且吴襄本人武艺精熟、颇通文墨，亦得祖大寿器重，两人遂为知己。其时吴襄恰巧发妻亡故，祖大寿便将妹妹嫁给吴襄续弦，成为亲戚。不过吴三桂与其兄吴三凤皆为吴襄发妻所生，故而实则与祖家并无实际的血缘关系，反倒是当下与吴襄一同留在北京的小弟吴三辅才算真正流着祖家的血。
崇祯元年，祖大寿飞速晋升为辽东前锋总兵并挂征辽前锋将军印，吴襄鸡犬升天，步步高升，仅过了三年亦升为总兵。祖大寿通过将自己的几个妹妹嫁给诸如吴襄、裴国珍等实力派军官或地方豪强，渐渐将辽东军政掌握在祖家手里。吴家作为祖家在辽东的重要盟友，从一个名不见经传的外来户迅速兴起，一跃成为辽东的顶级权贵。
吴三桂少有胆勇，精骑射，读诗书，不及二十便中武举，初为吴襄营内游击。崇祯七年吴襄因赴援山西失利被罢黜，吴三桂于是主要依附祖大寿。崇祯八年，年仅二十三岁便累功授辽东前锋右营参将。崇祯十一年，因抵抗清军侵犯有功，再升辽东前锋右营副将。次年，洪承畴调任辽东为蓟辽总督，为拉拢当地军官，与辽东巡抚方一藻、总督关宁两镇御马监太监高起潜等联名奏请朝廷拔擢吴三桂为辽东团练总兵。朝廷当时对洪承畴寄予厚望，配合度极高，所请无不允，吴三桂由此以不到而立的年纪便位列大明正派总兵的行列，称为一时之奇。崇祯十四年，松山堡之战明军大败，吴三桂突出重围捡回条命。战后朝廷论罪，王朴以“首逃”之罪论死，马科、王朴、唐通、白广恩等均受贬秩，吴三桂亦受降职处分，仍守宁远戴罪立功。真算起来，其实在众多罪将中论罪最轻，这大抵也是朝廷忌惮吴三桂背后的吴家、祖家在辽东的势力使然。到了崇祯十五年，祖大寿降清，吴三桂则训练出新兵万余，加上旧有部曲超过四万，成为继祖大寿之后辽