当此职，江虨知道后便打消了这个念头。
咸康六年会稽王司马昱任抚军将军，王坦之被征辟为掾属，累迁参军、从事中郎，加散骑常侍，后又担任大司马桓温的长史。
太和三年王述逝世，王坦之丁忧去职，丧满之后被征拜为侍中，并袭父爵蓝田侯，太和六年桓温废掉晋帝司马奕，王坦之领左卫将军，不久又领本州大中正。
宁康元年桓温逝世，王坦之迁任中书令，领丹阳尹，与谢安、王彪之等人共辅幼主，宁康二年王坦之被任命为北中郎将、都督徐兖青三州诸军事、徐兖二州刺史，镇守广陵。
临出镇时，王坦之上表请年幼的孝武帝尊敬太后，亲近并信任尚书仆射谢安及中军将军桓冲，专心政事等，康三年五月丙午日，王坦之病逝，年仅四十六岁。