西宁地区，东接秦陇，西通西域，南交蜀藏，北护甘凉，一直是引人瞩目的战略要地和历代王朝重点经营的地区。
洪武元年(1368)明朝建立，元顺帝弃大都北遁。元朝虽亡，但汗廷退据漠北，仍保有相当强的军事力量，与明朝遥相对峙。
为了更好地西控诸番，加强对西北的军事戍防，大明在“关陇藩翰”的河、湟、洮、岷一线，建立了西番诸卫，以防蒙古，用军事卫所制度管理边卫地区的军民等事务。明廷于洪武五年(1372)设置西宁卫，加强对该地的军事戍防与政治管控，进一步稳定和巩固了西陲的安定，成为明朝边陲保障体系的重要支柱。
“明代武功定天下，革元旧制，自京师达于郡县，皆立卫所”，于洪武五年(1372)冬置西宁卫。从地缘上看，明代西宁卫所辖，“东至庄浪、西抵西石峡，又西出塞外至罕东卫故地，北依大通河，东南四百里，并河州界，东北六百里，至古浪城；西南一千五百里，抵安定卫故地；西北六百里，接永昌卫境；东去陕西布政司二千三百里，并有古之西平、乐都、西海、浇河之地，十五蕃部所居，犹为附属”。
在建置上，西宁卫始设之初属陕西都司，洪武十一年(1378)改隶陕西行都司，明后期又受甘肃总兵官和甘肃巡抚节制。明朝视西宁为“西夷重地”、“河西巨镇”，洪武时长兴侯耿炳文即统兵驻守西宁卫。
明成祖时又置镇守官于西宁卫，以右军都督府都督或陕西行都司都指挥等充任。成化八年，镇守官改置分防守备。嘉靖三十一年改置分守参将，万历时又改置协守副总兵。
此外，弘治元年(1488)，明廷又设整饬西宁兵备道，掌抚治沿边少数民族事宜，整饬兵备，统辖西宁、庄浪、古浪、凉州及镇番五卫所，兵备官(多由陕西按察使司副使出任)驻西宁卫，军政兼摄，地位显要。
西宁卫设有指挥使一员，指挥同知、指挥佥事各七员，属下有镇抚、经历、知事各一员，各所设正千户、副千户、镇抚等职，民事由经历司办理。
与西宁卫设立相伴，地方武职官制建置体系相继构筑，“明置都指挥以领卫所，置总兵、参将、游击、守备以司攻守，又理以宪臣，监以御史，抚以都宪，统以总制”。
西宁地区“设镇守西宁等处地方总兵官一员；中营中军游击一员，中军都司一员；左营游击一员；中军守备一员；右营游击一员；提塘守备一员”。营兵设“参将下中军一，千总三，哨把总六，管火器把总二。