朱元璋知道明军远离南京，南京城有被张士诚的吴军进攻的危险，但他认为他的部队还是应该全力进攻陈友谅的汉军。
1361年9月，朱元璋率水军北上，他们先抵达安庆，俘获了一些船只，但没有破安庆城，于是接着北上。
1361年9月23日，明舰队到达鄱阳湖入口，湖口。
陈友谅在九江部署自己的水军迎战，在朱元璋航行的途中，明军从两侧包围汉军阵线，陈友谅损失了一百多艘大小战船，但他自己避过朱元璋的耳目，溯江而上去了武昌。
次日，明军在江面上攻击九江城垣，此刻陈友谅已经脱身，朱元璋只好派徐达去追赶陈友谅。徐达没能赶上陈友谅，他在汉阳城外抛锚，于是徐达开始攻城，但依旧没有拿下汉阳。
陈友谅退缩武昌，徐达封锁陈友谅，这场封锁从1361年9月持续到1362年4月。
朱元璋在九江督阵，他采用政治攻势，迫使江西各个城池州府投降。
1361年10月底，南康、饶州、建昌派来使节拥护明政权，湖北东部也有三个城池投降。
因陈友谅和朱元璋之间的形势发生改变，张士诚开始苏醒，他迅速派兵包围太湖东南方向的长兴，诱使常遇春前去救援。
明军一面要制止张士诚，一面要看住陈友谅，同时还要拿下江西，这一举动战线太长，非常危险。
1361年底，邓俞攻占了抚州，接着汉军的南昌指挥官、行省丞相胡美要求议和，他的要求是：他的部队加入明军，但建制不变，他的队伍仍由他自己率领。
朱元璋同意这个条件，不过他要求胡美即刻放弃南昌，并要求胡美去明军主力部队中服役。
胡美与朱元璋达成共识，但他没能说服他的部下，胡美本人后来于大明建朝后被封爵。
1362年2月，朱元璋主力部队开进南昌，他实际上接掌了陈友谅在江西的政治地位，也顺利接过了这里的主宰大权。
朱元璋离开南京已经太久，他没有时间去整合陈友谅投降部队的军务，还有各个城市戍军之间的强制改组，这是他统一明军之后必须要做的事情。
1362年3月，朱元璋返航南京。
浙江内陆被大将胡大海牢牢掌握在手中，但一些苗族的非正规军开始不安分，这批部队在明军攻占浙江之前就在元军中服役，后头都集中守在金华和处州。
朱元璋远在长江上游，这时候苗军内部开始互通消息，准备