正德十七年七月，接到齐王军令，奴尔干都司指挥使常宽、指挥同知吴季奉命组建西征东路军，七月五日，常宽率领东路军先遣部队提前出发，向东西伯利亚挺进。
常宽麾下的东路军先遣队两万兵分两路行动，一路由奴尔干都司八千龙骑兵走连山陆路，翻越外兴安岭，沿着约姆卡河流进入乌楚尔河，然后溯河而上，走勒拿河支流进入阿尔丹河流域。
经过两个多月的艰苦行军，东路军抵达西伯利亚汗国东部边境，另一路由一万两千步兵，乘坐一千余艘内河蒸汽船沿着黑龙江朔江而上，进入图吉尔河支流，抵达奥廖克马河，抵达贝尔加湖南岸。从贝加尔湖南岸，奴尔干都司军队一路北上直逼西伯利亚地区，西进抵达黑龙江上游的石勒喀河。
奴尔干军区在向西、向北的道路上，择水陆要冲建若干城镇堡。正德十七年建立了尼布楚城（涅尔琴斯克），同年建立了鄂镇(捷连宾斯克)，翌年建立了三虎镇(色楞格斯克)，同年建立了乌堡(乌丁斯克等。这些城堡对此后大明的军事、外交、经济活动，以及与西方的通商交往起到了重要作用。
正德十八年八月，东路军一万五千余人抵达乌拉尔山东侧－鄂毕河及其支流图拉河、托博尔河和额尔齐斯河等地，抵达西伯利亚汗国边境，直接威胁罗刹国东部藩属库楚姆汗。九月，奴尔干都司军队与西伯利亚汗国在额尔齐斯河发生激战，经过一上午的战斗，一战击溃库楚姆汗麾下八万铁骑，龙骑兵穿插到敌后，截断溃逃的敌军，几乎全歼敌军。库楚姆汗带着残部逃入国内。
东路军龙骑兵再接再厉，衔尾追击，八千前军在吴季的率领下，翻过乌拉尔山口，直接攻入攻占了西伯利亚汗国首府卡什雷克，库楚姆汗突围时被炮火弹片击中受伤，哀嚎三天后一命呜呼。库楚姆汗死了，西伯利亚汗国失去了核心，松散的部落联盟顿时陷入群龙无首的状况，因为战与不战，各部落首领也发生了内讧。
正德十八年（1527年）十一月，西伯利亚汗国经过一场政变后，库楚姆汗的四儿子夺取了军队指挥权。他立刻宣布战败，愿意归附大明。正德皇帝来电任命他为西伯利亚总督。从此原西伯利亚汗国成为大明最东边的西伯利亚鞑靼自治区。西伯利亚汗国正式退出历史舞台。
此时已经进入冬季，道路难行，河流冻结，后勤无法保证。东路军便停止了进攻的脚步，常宽就准备在卡什雷克停留下来过冬。没想到十天后，紧临西伯利亚汗国的彼雷姆酋长国和叶潘恰酋长国派出使节相继向东路军投降。