汉元年八月，刘邦率军悄悄离开南郑，采纳了张良、韩信所献的明修栈道，暗渡陈仓之计，挥师东进，留下萧何负责征收巴蜀之税，供给军粮。
汉军将士入蜀后，思念家乡，东归之心甚切，一旦东归，个个如猛虎下山，奋勇争先，直杀得雍王章邯的兵马丢盔卸甲，落荒而逃。
汉军一路势如破竹，不到一个月便占据了三秦之地，刘邦令萧何坐镇关中，安抚百姓，同时负责兵员和粮饷的筹措与补给，自己则率大队人马浩浩荡荡地向彭城进发。
由于几经战事，这时的关中已是满目疮痍，残破不堪，秦都咸阳被项羽放火烧了三个月，已成一片瓦砾。
萧何留守关中后，马上安抚百姓，恢复生产，全力收拾关中的残破局面，他一方面重新建立已经散乱的统治秩序，另一方面对百姓施以恩惠，以定民心。
他不仅颁布实施新法，重新建立汉的统治秩序和统治机构，修建宫廷、县城等等，另外又开放了原来秦朝的皇家苑囿园地，让百姓耕种，赐给百姓爵位，减免租税等等。
他还让百姓自行推举年龄在五十岁以上、有德行、能做表率的人，任命他们为三老，每乡一人，再选各乡里的三老为县三老，辅佐县令，教化民众，同时免去他们的徭役，并在每年的年末赐给他们酒肉。
这样，由于萧何办事精明，施政有方，颁布利民法令，农业生产迅速得到恢复，建立了稳固的后方，保障了前线的需要。
汉二年，刘邦乘项羽大军东征之机，乘虚而入，攻占了项羽的老巢彭城，汉军进驻彭城后，被胜利冲昏了头脑，麻痹大意，放松的警惕，
不久便被项羽率三万精兵绕道杀回，将刘邦团团围困于彭城灵壁，幸亏陈平献金蝉脱壳之计，才得以带着数十骑残兵败将逃回荥阳。
这时关中的壮丁多数已被征发，萧何便调拨老弱及不到服役年龄的少年到荥阳增援，韩信也收兵与刘邦会师，刘邦这才得以重振旗鼓，与项羽大军相持于荥阳、成皋一带。
当时，萧何坐镇关中，征发兵卒，运送粮草，供应汉军；侍奉太子，制定法令规章，建立宗庙秩序。
有关事项每次报呈刘邦，刘邦总是同意，允许照办。即使来不及报告，萧何也可以根据具体情况先行执行，等汉王回来再作报告。
刘邦几次战役，弃军逃跑，当时萧何若稍有二心，便可置刘邦于死地，可萧何每次都征发关中兵，补足汉军缺额，刘邦也因此得以重新振作，多次转危为安。