于樊城，许昌以南纷纷响应关羽，关羽一度威震华夏，但不久徐晃解樊城之围，曹操又采纳司马懿的建议，派人劝说孙权合攻关羽，孙权大将吕蒙设计偷袭荆州，杀关羽，至此荆州大部落入孙权之手。
延康元年（220年）冬，曹丕篡汉称帝，建都洛阳，国号“魏”，史称“曹魏”。三国正式开始。黄初二年（221年），刘备为了延续汉朝、兴复汉室，于成都称帝，国号“汉”，史称“蜀汉或季汉”。刘备为报孙权夺荆州、杀关羽之仇，在称帝后不久，就率数万大军东讨孙权。222年，被陆逊败于夷陵，蜀汉实力大损，成为三国中最弱小的一国。
孙权于222被魏文帝曹丕封为吴王，229年在武昌（今湖北鄂城）称帝，国号“吴”，改元黄龙元年，史称“东吴”。后又迁都建业，自此三国正式鼎立。
诸葛亮辅佐刘备之子刘禅与东吴孙权重新联盟，并致力恢复国内生产。三国中后期，诸葛亮、姜维多次率军北伐曹魏，但始终未能改变三足鼎立的格局。
184年，太平道首领张角及兄弟张梁和张宝率信徒发起民变，史称黄巾之乱，迅速发展到数百万追随者，引起全国性的战乱。汉灵帝派皇甫嵩、卢植及朱隽等率中央军压制，又令地方州郡政府和豪强地主招募军队协助。最后黄巾军的主力虽然很快被击溃，不过余部仍然散布各地。随着各地山贼土匪陆续出现，汉朝的中央军精疲力竭。
188年汉灵帝采纳刘焉的建议，将负责监察各郡的刺史赋予兼有地方军政权力，以加强对各郡的控管，并且将部分刺史升为州牧，由刘姓宗室或重臣担任。这一措施使得州正式成为一级行政区，虽有利于镇压各地叛乱，但当朝廷发生内乱后，掌握地方权力的州牧及刺史纷纷割据一方，不再受朝廷节制。例如益州牧刘焉割据巴蜀，借由五斗米道首领张鲁占领汉中，切断与朝廷的关系。东汉为解决黄巾之乱而制定的州牧制度，在朝廷不断衰弱下，反而开启群雄割据的局面。
188年汉灵帝驾崩，戚宦之争又起。宦官蹇硕等意图杀害外戚大将军何进，改立太子刘辩弟陈留王刘协。汉少帝刘辩顺利继立后，何进又与袁绍等士大夫企图去除以张让为首的十常侍及其他宦官。何进还令凉州董卓、并州丁原带兵增援。宦官们先发制人，在董卓军到达洛阳前杀死何进。而袁绍则以为何进报仇为名率军入宫，杀死十常侍等宦官二千人。虽然困扰东汉上百年的外戚与宦官之争就此终结，却也方便了率军入都城的董卓顺势夺取朝政大权。
董卓乱政